先入咸阳者为王：肺癌黄金靶点EGFR的第四次战争

图片来源@视觉中国

文 | 医曜

肺癌因其超高的发病率和致死率，成为人类的“头号杀手”。依据病理的差异，肺癌主要分为两大类：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌，其中NSCLC以约85%的占比成为肺癌的主流。

尽管NSCLC被归结为一大类别，但其发病诱因却有多种类型，如EGFR、KRAS、c-MET、HER2、ALK等靶点基因突变。在这些所有的突变中，EGFR基因以35%的突变概率，成为NSCLC最核心的战场，尤其在亚洲国家，突变比率更是攀升至50%左右。

基于此，EGFR基因也就成为人类攻克肺癌最优先聚焦的关键靶点。

贝达药业就曾凭借第一代EGFR抑制剂埃克替尼的成功，在十年内创下热卖百亿的壮举，这揭示了EGFR抑制剂所蕴含的巨大机会。

然而，伴随新一代EGFR抑制剂的崛起，埃克替尼等第一代药物正逐渐被边缘化，贝达药业也因此逐渐开始业绩失速。在这样的背景下，EGFR这一黄金靶点的机会何在？又会否再次诞生如贝达药业一样的“业绩奇迹”？

01 EGFR靶点诱病之因

想要搞清楚EGFR这一黄金靶点所存在的机会，投资者必须先搞清楚它的诱病之因。

所谓EGFR，全称为表皮生长因子受体，从名称不难看出，这是一个与表皮细胞生长密切相关的受体。EGFR可以接收生长因子的信号，并向细胞内部传递，从而达到促进细胞生长的目的。由此可见，EGFR是一个与细胞生长高度相关的受体，当表皮细胞进行分裂时，EGFR基因就会活跃起来。

在人体中，EGFR基因起着重要的作用，然而当EGFR基因扩增失控时，它又会因过度表达从而让细胞疯狂生长分裂，而这也正是癌细胞的典型表征之一。也就是说，当EGFR基因发生“异变”时，它就诱导细胞疯狂生长，从而诱发正常细胞逐渐转化为癌细胞。

聚焦EGFR基因的微观结构，其共由7号染色体上的28个外显子组成。在这28个外显子中，EGFR基因的“异变”常发生于18、19、20、21这四个外显子之中，尤其是19外显子缺失和21外显子突变更是分别占据了总突变概率的45%和40%。

图：EGFR靶点突变情况，来源：山西证券

简单分析可以发现，解决了19、21这两个外显子的突变，也就解决了EGFR靶点的绝大多数问题，而这也成为了第一代EGFR抑制剂的核心思路，只不过现实远比想象中更加残酷。

02 耐药性：EGFR抑制剂的“梦魇”

第一代EGFR抑制剂主要作用于19、21这两个外显子，成功抑制了它们的“异变”，曾一度让肺癌患者的预后大幅改善。

在那之前，肺癌患者化疗的平均存活周期约18个月，而在第一款EGFR抑制剂吉非替尼推出后，让患者生存期大幅提升至28.7个月，患者生存质量也得到了大幅改善。

尽管EGFR抑制剂取得了显著突破，但有限的疗效依然难以让市场满意，大多数患者都在使用EGFR抑制剂一段时间后，就会开始产生耐药性，从而让第一代EGFR抑制剂失去疗效。

究其原因，虽然第一代EGFR抑制剂解决了19和21两个外显子的突变问题，但却无法阻止20号外显子T790M的耐药突变。

耐药性成为EGFR抑制剂挥之不去的“梦魇”，如何解决耐药性也成为药企在EGFR的核心课题。

03 EGFR抑制剂的三个代际

EGFR抑制剂诞生至今，共经历过三个代际，目前阿斯利康的第三代EGFR抑制剂奥希替尼已经成为这一靶点的主流，其单年营收已经超过50.15亿美元。

图：EGFR抑制剂市场份额，来源：浙商证券

纵观EGFR抑制剂的历史份额，这个行业的主导权实则是由第一代向第三代过渡，第二代EGFR抑制剂一直没有成为过市场的主流。究其原因在于，第一代EGFR抑制剂的核心问题是T790M的耐药性突变，而第二代EGFR抑制剂在这一点做得并不好，其只是在某些罕见EGFR突变有很好的疗效，同时对鳞癌也有一定的治疗作用。

真正全面解决T790M耐药性问题的是第三代EGFR抑制剂的奥希替尼，它也成功让肺癌患者的总生存期进一步延长至38.6个月。

卓尔不凡的疗效让奥希替尼成为行业“效仿”的对象，两款已经上市的国内自研第三代EGFR抑制剂阿美替尼和伏美替尼实则都是奥希替尼的“me too”产品，都是在奥希替尼骨架基础上进行结构修饰而获得的药物，它们的疗效同样与奥希替尼相差并不大。

图：三款第三代EGFR抑制剂疗效对比

聚焦国内第三代EGFR抑制剂的竞争，进口药奥希替尼作为龙头优势明显，无论是品牌认知度还是价格上，奥希替尼都有明显优势；与之相对，两款国产药物的竞争力则并没有那么强，虽然单盒价格明显低于奥希替尼，但却是数字游戏，患者真正的单日用药价格是要明显高于奥希替尼的。

图：国内第三代EGFR抑制剂2023年价格，来源：锦缎研究院

在没有价格优势的情况下，两款国产药物想要突围，就必须在营销渠道和政策上下功夫。目前艾力斯的伏美替尼则是最强力的竞争者，根据艾力斯年报，伏美替尼在上市第二年就取得7.9亿元的营收，这一数据是要明显强于贝达药业埃克替尼同期营收的（上市第二年营收3.12亿元）。

图：埃克替尼与伏美替尼同期营收对比，来源：锦缎研究院

尽管贝达药业的贝福替尼近日已经获批，但考虑到几款已经上市的第三代EGFR抑制剂的竞争已经进入白热化，除非贝达药业可以通过头对头试验证明自己，否则竞争环境更加激烈的情况下，贝福替尼可能很难复刻当年埃克替尼的“奇迹”。

04 新的战争已经开启

第三代EGFR抑制剂虽然解决了T790M耐药性问题，但它本身却又遭遇了新的耐药性麻烦，而且机制也变得更加复杂。具体来看，第三代 EGFR 抑制剂的耐药性共有三种诱因：EGFR靶点突变、EGFR 下游信号通路激活、组织学转化。

在这三种耐药性突变中，MET、K-RAS 等下游信号激活、组织学转化均可以通过联用其他药物的方式治疗，致使EGFR基因20号外显子C797S的突变再次成为EGFR抑制剂所面对的新课题，如何开发新的针对性药物成为第四代EGFR抑制剂研发的核心思路。

尤其是对于C797S顺式突变的患者，目前临床中并没有行之有效的治疗方案，第四代EGFR抑制剂已然成为患者新的希望，就如同当年的T790M突变一样，谁能攻克它谁就有希望成为下一款奥希替尼。

现阶段，研发进度最快的为美国生物制药公司Blueprint的在研管线BLU-945，其已经进入到关键性的临床二期阶段，并已经取得一定进展。对于奥希替尼耐药后的肺癌患者，在用药14天内，83%的患者外周血样中T790M突变丰度下降，81%的患者C797S突变丰度下降。此外，对于EGFR敏感突变（19和21号外显子突变）、T790M突变、C797S突变的三重突变细胞，BLU-945的杀伤力要高出千倍以上。

尽管BLU-945距离获批上市还有很长的路要走，但其已经获得再鼎医药的引进，成为国内第四代EGFR抑制剂的先行者。除此之外，贝达药业、翰森制药、齐鲁制药、君实生物、正大天晴也均开启第四代EGFR抑制剂的研发，但研发进度依然处于临床早期阶段，并没有实质性的进展。

05 先入咸阳者为王

2003年，第一款靶向药物EGFR抑制剂吉非替尼诞生，由此肺癌不再“无药可医”。

尽管历经二十年的耕耘，人类依然没有攻克EGFR靶点耐药性的问题，可伴随EGFR抑制剂的不断迭代，患者的总生存器已经得到了显著提升。潜移默化之间，EGFR抑制剂已经逐渐把肺癌变成了一种“慢性病”。

除总生存期的显著延长外，药物的价格也随着技术的精进而大幅降低。以明星药物埃克替尼为例，刚更上市时它的售价约为3000元左右一盒，而经历第三代EGFR抑制剂的竞争后，埃克替尼的售价已经降至835元一盒，降幅高达72.2%，患者一年用药负担也从最初的约15万降至如今的4.3万。

对于癌症，绝大多数人都存在一个误区，那就是过于关注如何消灭它。实际上，针对癌症的最佳手段不是消灭，而是将其转化为慢性病。一方面通过药物迭代努力提升患者的生存期，另一方面则通过医改大幅降低患者的用药负担。

如果癌症患者的总生存期足够长，用药负担足够低，那么人类就无需再为了癌症去过分忧愁，这实则才是医药产业发展的意义。

回归投资层面，当我国药企研发的药物行至时代前列，即使与国际一线药物有所差距，但只要竞争格局和药效足够好，它就有望复制贝达药业当年埃克替尼的辉煌。

以目前视角来看，国内第三代EGFR抑制剂中，单年销售额已经达到7.9亿元的艾力斯无疑最具竞争力；而“老霸主”贝达药业则依靠埃克替尼的沉淀拥有渠道优势，在贝福替尼上市后或对艾力斯产生冲击。第四代EGFR抑制剂方面，再鼎药业则走在时代前沿，但依然需要注意新药研发的不确定性风险。

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