一款明星ADC药物之“死”

图片来源@视觉中国

文 | 氨基观察

过去几年，一路高歌猛进的K药，让默沙东开心之余，也有不小的担忧。毕竟，谁都躲不过专利悬崖，K药也不例外。

因此，默沙东必须未雨绸缪，积极布局未来。在ADC还没有眼下如此火热之际，默沙东已经入局。

2020年9月，默沙东与Seagen达成合作协议，引进了后者的ADC药物ladiratuzumab vedotin（LV）。

彼时，LV在三阴性乳腺癌领域已经展现出一定潜力，默沙东对其兴趣极其浓厚。这一点，通过双方合作的条款就能窥探一二：

首付款6亿美金，投资款10亿美金，还有最高26亿美金的里程碑款。

只是，在创新药领域，最大的确定性就是不确定性。很遗憾，默沙东这次下注，可能难以获得超额回报。

日前，Seagen在最新的财报中表示，LV的优先级别下降。换句话说，LV的前景可能没有想象中那么美好。

的确如此，在对外的表述中，Seagen也表示，竞争格局变化，LV的挑战难度加大了。

那么，这背后究竟发生了什么？这，又给我们带来哪些启示呢？

默沙东的阳谋

对于默沙东来说，引进LV的目的不言而喻，加强K药的竞争力。

LIV-1属于锌转运体ZIP超家族，是一个跨膜蛋白，在乳腺癌细胞系被鉴定为一种雌激素诱导基因。除了乳腺癌，还在胰腺、前列腺、黑色素瘤、宫颈癌和子宫癌中检测到。

LV则是一种以LIV-1为靶点的创新ADC，可以通过干扰微管生成的机制杀死癌细胞。在三阴性乳腺癌领域，LV已经展现了初步潜力。

一项早期针对既往接受股二线治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的实验中，LV 1.25mg/kg剂量组的29例患者ORR为35%。

当时，在有效治疗手段欠缺的三阴性乳腺癌领域，这一数字已然不差。实际上，LV在单药之外，还有联用的潜力。

其与免疫治疗联合给药，可通过LV诱导的免疫原性细胞死亡产生互补和协同效应，从而形成有利于增强抗 PD-(L)1 活性的肿瘤微环境。

换句话说，K药与其联手有望形成1+1大于2的效果。这也在早期的部分数据中得到了证实。

LV与K药联合一线治疗三阴性乳腺癌的探索性研究早就已经开展，比较参考性的有SGNLVA-002，KY-721。

在KY-721中，两者联合显示了极强的战斗力，在26例患者中的ORR达到了54%。不过，在人数规模更大的SGNLVA-002中，表现相对拉胯，66名患者的ORR为35%。

但不管怎么说，LV与K药联用仍有潜力。那么，为什么如今Seagen又对其预期越来越低了呢？

被时代洪流冲垮

答案是，被时代的洪流冲垮。

创新药大航海时代，技术的革新速度超乎所有药企预料，LV与K药联合疗法也遭遇了这一问题。在三阴性乳腺癌领域，以ADC为代表的竞争对手层出不穷。

首先，就是大魔王DS8201。由于旁观者效应的存在，DS8201对HER-2低表达人群也有显著的效果，因此能够覆盖部分三阴性乳腺癌群体。根据临床数据，针对三阴性乳腺癌患者，DS8201能够带来显著的生存获益：

在一项针对58个人的研究中，ORR达到50.7%，PFS 为8.5个月，mOS达到18.3个月。

很显然，这一数据让LV与K药的联合疗法显得有些不够看。实际上，竞争者不只是DS8201，还包括其它ADC疗法，TROP-2 ADC同样是一个有竞争力的选手。

Trop-2是由323个氨基酸组成的36kD的多肽，属于单次跨膜蛋白，由疏水性前导肽、细胞外结构域、一个跨膜结构域、一个胞质尾部组成。

在不少恶性肿瘤中，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等，Trop-2都处于高表达状态。据《nature》上的一篇研究，在乳腺癌中Trop-2中高表达率达83%。

这也使得，Trop-2 ADC同样是一款针对乳腺癌的极为理想的靶点。的确如此，全球首款Trop-2 ADC Trodelvy的首发适应症就是三阴性乳腺癌。

Trodelvy的mTNBC适应症的获批是基于ASCENT研究数据，使用Trodelvy组的ORR（客观缓解率）为35%，化疗组仅为5%。这也意味着，超1/3患者接受Trodelvy的治疗有效。

而实际上，Trodelvy并不完美，当前Trop-2 ADC的迭代还在继续。第一三共的Trop-2 ADC在TNBC患者队列早期临床中，展现了43%的ORR。

另外，包括B7-H4 ADC等药物，也均在三阴性乳腺癌领域展现了极为突出的治疗潜力。或许，就是这些不断更新的临床数据，冲击了Seagen的自信心。

Seagen对外界媒体表示，因为新疗法的诞生，标准变得越来越高，LV可能不够竞争力。默沙东也表示，正在终止这项研发计划。

此前被寄予厚望的LV，前景正越来越暗淡。

时代的变与不变

LV的遭遇，难免让人唏嘘。毕竟，它并没有做错什么。在Seagen对外的口径中：LV已经展现了疗效，并且安全性也相对可控。

虽然这只是早期数据，但已经超越了大部分ADC选手。至少，在正常情况下，它还有继续向前的潜力。

而在ADC领域，最典型的翻车事件，莫过于药物设计出了问题，看似逻辑严谨的解题思路，有时候可能只是“死胡同”。

即便如此，LV的倒下，未尝不是创新药行业发展的一个缩影。

我们正处于一个全新的技术大航海时代，众多药企可能做到一些从前不可能做到的事情。典型如ADC掀起的变革，重塑着很多疾病的治疗手段，同时也将重塑很多家药企。

颠覆与被颠覆始终在发生。实际上，不仅是LV，具有颠覆LV可能的Trop-2 ADC，未尝不是被颠覆者。在HR+/HER2-乳腺癌领域，DS8201也在冲击着Trop-2 ADC的地位。

这进一步提醒药企，无论在大航海时代你们将创造什么，真正需要做的是，全力以赴奔跑，不要慢慢走。

因为，你往往无法知道自己正处在哪一种情况，只有保持奔跑，才能最大程度避免被颠覆的悲剧。

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