TIGIT的预期反转，从“死刑”到“重新审视”

图片来源@视觉中国

文 | 氨基观察

越是激动人心的目标，实现起来越是困难。

三年前，TIGIT靶点顶着“下一个PD-1”的名头横空出世，集中万千宠爱于一身。

遗憾的是，在这三年的征程中，迎接TIGIT靶点的，是一次又一次的失败。从罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab先后败走小细胞肺癌、非小细胞肺癌，再到默沙东折戟于非小细胞肺癌，TIGIT靶点的未来几乎被判了“死刑”。

然而，顶着无数质疑和压力，仍有一批公司选择前行。

终于，在一次次失败后，罗氏“意外”地带来了久违的好消息，Tiragolumab在三期临床试验的中期分析里，展现出了积极的临床数据。

被判了“死刑”的TIGIT靶点，似乎又支棱起来了，人们开始重新审视它的未来，市场也迅速给出反馈。数据流出后，罗氏股价涨4.33%，布局TIGIT的一众玩家，股价也纷纷上涨。

虽然，眼下的临床数据还不足以说明TIGIT靶点已经彻底安全，但至少这样的数据又给了TIGIT靶点再来一次的机会。

这，才是最难能可贵的。

一份“意外”泄露的临床数据

罗氏作为TIGIT靶点领域的领头羊，一举一动都关乎着TIGIT靶点的未来。

过去一段时间内，罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab在肺癌领域两度遇挫。

先是在2022年3月底，Tiragolumab联用PD-L1单抗治疗小细胞肺癌的三期临床失败。随后的5月份，Tiragolumab针对非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床试验的中期结果，未达到无进展生存期（PFS）这一主要终点，另一个共同主要终点总生存期（OS）分析还不成熟，还需要完成下一阶段才能完成分析。

整个TIGIT靶点的发展，也随着Tiragolumab的失败而命悬一线。但如今，情况开始发生变化。

罗氏一份“意外”泄露的临床数据，将本处在悬崖边缘的TIGIT靶点，向安全区拉了一把。

近日，由于罗氏内部人员的错误操作，周二晚上Tiragolumab 正在进行的3期中期数据被“意外”挂到了罗氏官网上。

随后罗氏删除了相关数据，并不得不发公告披露SKYSCRAPER-01三期临床研究的第二次中期分析数据。

在这项临床试验中，罗氏测试了Tiragolumab 与PD-L1单抗Tecentriq联合治疗NSCLC的疗效。结果显示，截至2022年11月，在534例PD-L1高表达患者中，经过15.5个月的随访，联合治疗组的总生存期尚未达到，预期为22.9个月；对照组PD-L1单抗的总生存期为16.7个月。

这也就意味着，接受联合治疗的患者比单独服用Tecentriq 的患者平均寿命长6.2个月。

虽然这并非是最终的临床试验结果，但要知道，延长总生存期是FDA评判一款抗癌药物疗效的黄金标准，所以这一积极的OS数据，对于Tiragolumab而言，绝对是一个好消息。

如果罗氏能够在最终的临床试验分析中，继续保持总生存期方面的优势，那么Tiragolumab将会有很大的机会获批上市。

而这也将意味着TIGIT靶点爬出失败的深渊。也正因此，在这一消息传出后，不仅罗氏股价上涨4.33%，更是带动其他布局TIGIT靶点的企业大涨，比如TIGITArcus Biosciences股价上涨22%、iTeos Therapeutics股价上涨14%。

暂不具意义的三期临床数据

不过，回归理性来看，罗氏最新公布的SKYSCRAPER-01临床数据，虽然展示出了Tiragolumab的积极效果，但这并不意味着TIGIT靶点能够成功上岸。

事实上，从统计学的角度来看，目前这项积极的临床试验暂不具备任何意义。

我们都知道，在肿瘤学随机临床试验中，经常使用药物风险比（HR）来估计至事件发生时间终点的治疗效果，HR数值越低意味着获益越多。

这项临床试验的HR为0.81，这也就意味着，相比对照组，试验组能将患者的死亡风险降低19%。

要知道，美国临床肿瘤学会 (ASCO)在NSCLC试验中定义HR低于0.8的试验才具有临床意义。换句话说，HR为0.81，意味着整体数据暂时没有临床意义。

此外，这项临床试验中P值为0.081，在统计学上，P<0.05时才被认为是有显著性差异，显然，目前这一临床数据尚不具备统计学意义。

当然，目前这一临床试验数据尚未成熟，试验组与对照组之间的差距还在扩大。这也就意味着，到最终分析时，HR的数值可能会低于0.8。届时，Tiragolumab或许也能够在最终的分析中翻盘。

但这依然难言乐观。

退一步来说，即便临床试验最终能够成功，但后续Tiragolumab能否在商业化上获得成功仍是个未知数。

从Tiragolumab与PD-1单抗联用的现有临床数据来看，其为患者带来的临床效益并不牢靠，并未如业界期待的那样，达到如同PD-1一般的超强效果。未来，即便Tiragolumab能够达到临床终点，大概率也是踩在药物有限性及格线的边缘成功。

而若是想要凭借表现平平的临床数据开拓天地，绝非易事。

总体而言，从临床试验的彻底成功，再到商业化的大获全胜，Tiragolumab要走的路还很长。

TIGIT尚不确定的未来

Tiragolumab在非小细胞肺癌领域表现出的不确定性，并不孤立存在，在此前Tiragoluma取得积极结果的肝癌领域也是如此。

就在3个月之前，罗氏的TIGIT单抗在晚期肝癌中也带来积极的好消息。

在一项名为MORPHEUS的1b/2期临床试验中，罗氏评估了Tiragolumab与目前肝癌一线疗法阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A疗法）联用，一线治疗晚期肝细胞癌患者的效果。

结果显示，三药联合组的客观缓解率（ORR）为42.5%，而T+A疗法组ORR仅为11.1%。也就是说，三药联合疗法将现有疗法的ORR提高了3倍多。

在中位无进展生存期（mPFS）这一指标上，三药联合组为11.1个月，比T+A疗法组的无进展生存期高出了4.2个月的时间，同样提升不少。

从这些数据来看，Tiragolumab似乎有潜力在肝癌领域一展拳脚。

但不能忽视的是，这项针对肝癌的临床试验中，入组患者过少，且试验组与对照组患者比例悬殊，试验组中患者人数为40人，而对照组的入组患者仅有18人。

对照组的样本量太少且与试验组患者数量比例悬殊，造成的可能结果是，临床数据可能并没有很好的代表性，无法说明实际情况。并且，在这项临床试验中，对照组的发挥失常，也在一定程度上凸显了试验组的数据良好。

在奠定T+A疗法在肝癌领域治疗地位的IMbrave150三期临床试验中，在同样的用药量和用药频率下，T+A疗法的ORR达到了27%，mPFS达到6.8个月。

如果以后者的数据作为对照，Tiragolumab+T+A三药联合疗法的效果，看起来也就没有那么惊艳了。

总的来看，这两项临床试验所展示出的积极数据，都只是让TIGIT单抗赢面变大了。过去TIGIT靶点成功的赢面或许只有20%，如今增加到了50%。

至于，Tiragolumab是否能完全达到临床终点，获得真正的成功，目前仍是一个未知数。这也提醒我们，对于TIGIT靶点的未来无需过度悲观，但也不能盲目乐观。

回看TIGIT靶点这几年的预期反转再反转，理性看待它的发展与未来，或许当下是最合适的态度。

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