Science | 不可预测的副作用会减弱新型阿尔茨海默病药物的前景吗？

编译 | 曾全晨

审稿 | 王建民

今天为大家介绍的是来自Jennifer Couzin-Frankel的一则关于阿尔兹海默症药物的新闻。

图1 一名在试验中接受了Lecanemab治疗后去世的女性的核磁共振图像显示出极度的脑部肿胀（右侧），遮盖了治疗前扫描可见的脑沟（左侧）。

在阿尔茨海默病的治疗领域，正在发生一场深刻的变革，首次出现了一种针对疾病病理的药物，明显减缓认知下降，并已进入美国市场。相关疗法很可能在未来几个月内获得批准。正如许多神经科医生、患者和脑科学家所庆祝的那样，他们也在紧张地关注治疗带来的并发症：脑部肿胀和出血，在临床试验中影响了约三分之一的患者，且严重程度从无症状到致命不等。

这种副作用被称为淀粉样相关成像异常（ARIA）。乔治城大学记忆障碍项目主任、神经科医生R. Scott Turner表示：“我们实际上并不了解这是什么，是什么导致的，以及我们能采取什么措施。”引发这个问题的药物是单克隆抗体，它们能够清除在患有阿尔茨海默病的人的大脑中积累的β淀粉样蛋白。其中一种抗体名为莱坎帕（Lecanemab），由Eisai和Biogen推出，并在上个月获得了美国的全面批准，试验表明它在早期疾病中稍微减缓了认知下降。另一种抗体，埃li·莉莉和公司（Eli Lilly & Co.）的多纳内莫（Donanemab），也取得了类似的结果，并正在接受监管审查。这些疗法旨在清除在神经元之间形成的淀粉样蛋白斑块，但这种斑块也可能在脑血管中积聚，在那里分解它们可能会引发ARIA。

这种情况分为两种形式：脑肿胀（称为ARIA-E，代表水肿）和脑出血（称为ARIA-H，代表出血）。这两种情况都可以在MRI图像中看到，一些患者还会出现症状，包括头痛、混乱、呕吐和抽搐。在最大的莱坎帕试验中，使用这种药物的患者中有21%出现了ARIA，其中3%出现了带有症状的ARIA。在多纳内莫的大试验中，有37%的患者接受治疗后出现了ARIA，其中6%出现了症状。这些试验以及其他类似抗体的试验帮助确定了ARIA的风险因素，特别是具有与阿尔茨海默病风险增加相关的基因变异APOE4。同时，用于治疗或预防血栓的抗凝药物似乎也会增加ARIA的风险。

尽管患者和家庭对这些治疗表示热情，但神经学家不仅担心严重的ARIA，还担心可能伴随较轻症状的挑战，这通常需要暂停治疗，并通过MRI监测脑部健康状况。美国国家神经障碍和中风研究所（NINDS）主任Walter Koroshetz表示：“我们必须解决这个问题。”然而，很少有研究人员在研究ARIA。NINDS目前正在资助一个关于ARIA的研究项目，但还有新的申请正在审核中。美国国家老龄化研究所（NIA）与NINDS还计划在下个月举行一个关于ARIA的会议，以确定科学优先事项。

20年前，对ARIA的兴趣开始蓬勃发展，当时抗淀粉样抗体引起了越来越多的关注。在2002年，《科学》杂志上的一篇简短报告描述了10只经过基因工程处理以产生类似阿尔茨海默病症状的小鼠，接受了抗淀粉样治疗；斑块消退，但是这些小鼠的脑出血更加频繁且更严重。印第安纳大学医学院神经退行性疾病中心主任、神经科学家Donna Wilcock说：“我把那称为ARIA的第一个报告。”她与其他科学家一起开始研究这种并发症。但随着人们对这些疗法潜力的兴奋情绪增加，并进入临床试验，基础科学研究“有点停滞不前”。Wilcock怀疑的是，当抗体分解血管中的淀粉样沉积物时，它们会激活微胶质细胞。这些细胞支持脑部修复，很可能有助于抗体清除斑块，但也可能引起炎症。这种炎症可能会导致血管泄漏，产生肿胀。在试验中，脑部肿胀，特别是伴有症状的情况，在治疗组中比安慰剂组中更为常见。血管破裂也可能引起出血。但是，威尔科克承认，在这一级联事件中有许多未知之数，也存在其他理论。她和其他科学家怀疑CAA的一个罕见并发症，称为CAA相关炎症（CAA-ri），可能会提供进一步的见解。在这种情况下，不服用抗体的人会自发地出现看似带有症状的ARIA-E。去年，米兰大学比科卡大学的翻译研究员Fabrizio Piazza在《神经病学》杂志上报告说，在患有CAA-ri的患者中，微胶质细胞在脑肿胀区域被激活。他表示，这一发现支持了这些细胞可能对治疗相关的ARIA产生影响的观点。Piazza还发现患有CAA-ri的人的脑脊液中自发出现了抗淀粉样抗体。他正在建立一个全球CAA-ri患者的登记表，以查看这些脑脊液标志物是否能够帮助预测和跟踪ARIA-E，因为MRI的异常并不总是能够反映症状。

目前，并发症的风险对医生和患者提出了许多问题，其中一些问题涉及到生死。在西北大学，神经重症监护主任Sherry Chou正在努力应对她知道不可避免的情景：一名正在接受抗体治疗的早期阿尔茨海默病患者正在发生中风，急需一种溶血补救药物来阻止大量脑细胞死亡。不使用药物可能会导致严重的脑损伤，但使用药物可能会增加灾难性出血的风险。今年2月，Chou及其同事发表了一个她曾帮助护理的女性患者的病例报告，该女性正在通过试验接受Leqembi治疗，接受了这种中风治疗，在几天后因遭受严重出血而去世。考虑到美国每年有大约80万人中风，Chou预计会出现“自然实验”，医生在没有数据的情况下做出紧急的医疗决定。Chou说：“研究才刚刚开始，但药物已经在临床应用中使用了。现在会发生什么？”另一个难题是何时或是否应该在因为ARIA而停止治疗后将患者恢复到抗体治疗中。“有很多猜测”，需要更多的数据，Turner说。MRI可能会让人放心，但重复情况的风险可能仍然存在。在Donanemab试验中，一个参与者在一个明显得到解决并重新开始治疗的事件几个月后死于ARIA。这种猜测又受到另一个谜团的复杂性：在临床试验结束时ARIA是否对患者的认知产生了什么影响，特别是在严重病例中，Madhav Thambisetty说，他是NIA临床和转化神经科学部门的主任，也是约翰霍普金斯大学的神经学家。一个担忧是，在临床试验结束时，是否有一些患有明显ARIA的患者可能会出现记忆或其他认知功能恶化。关于这个问题的数据是存在的，但公司没有分享这些数据。

医生们还想知道如何最好地治疗ARIA以及是否可以预防。再次，CAA-ri可能会提供线索。马萨诸塞州总医院的血管神经学家兼溃血性中风研究项目主任Steven Greenberg最近发现，CAA-ri患者的脑部肿胀状况与ARIA-E相似，当用高剂量的类固醇治疗时，通常会迅速改善，且复发的可能性降低，高剂量的类固醇治疗也用于严重ARIA的治疗。根据类固醇在CAA-ri中的作用方式，Greenberg甚至想知道它们是否可以与抗淀粉样病变治疗同时给予，或者在ARIA的最早迹象出现时用于预防严重的影响；他强调这些策略需要测试。研究人员特别渴望帮助那些拥有两个APOE4基因拷贝的人。他们患有ARIA的风险更高，但也在较年轻的年龄患上阿尔茨海默病。许多医生对向这些患者开处方的问题感到不确定（lecanemab的数据表明，与没有APOE4的患者相比，他们可能也获益较少），而美国退伍军人事务部表示通常不会为他们支付抗淀粉样病变治疗的费用，但会考虑豁免请求。但是，Wilcock表示，“仅仅说，‘哦，抱歉’是不够的。我们需要弄清楚这个问题，以便在没有风险的情况下治疗这些人。”最终，风险计算将是个人的。已退休的特殊教育管理员Nancy Meserve携带有两个APOE4基因拷贝，她参加了一项试验，以查看lecanemab是否可以预防阿尔茨海默病。她不知道自己是否服用药物或安慰剂，但根据副作用怀疑是药物；她还出现了轻微症状的ARIA-H，后来得到了缓解。“人们在对他们重要的事情上承担风险，”Meserve说。“对我来说，这很重要。”

参考资料

Jennifer Couzin-Frankel. Will unpredictable side effects dim the promise of new Alzheimer’s drugs?. Science. 

doi: 10.1126/science.adk1020