前沿进展：新冠病毒感染与免疫系统协同响应的动力学机制

导语

近日，北京大学物理学院/定量生物学中心李方廷课题组与华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫/梅恒团队等，在 PLoS Computational Biology 上发表最新研究，构建了新冠病毒感染-免疫响应的数学模型，讨论不同感染症状患者的免疫响应动力学特征，提出了综合评价宿主免疫系统对抗病毒感染强度的定量指标——免疫效度 (immune efficacy)，基于该指标提出了定量评估症状严重性和预测疫苗保护率的方法，通过新冠原始毒株和突变株的临床数据验证了该方法的可靠性。

研究领域：人体免疫系统，免疫响应动力学，免疫效度

李方廷课题组 | 作者

2019年开始的新冠病毒（SARS-CoV-2）感染，引起了全球大流行，给人类的健康、经济和社会带来了巨大的损害。SARS-CoV-2感染个体后，人体免疫系统会启动一系列的动态响应来抵抗和清除病毒，不同个体的免疫反应存在很大的差异，导致了不同程度的感染和疾病结局。同时，SARS-CoV-2也在不断变异，产生能够逃避免疫保护的突变株，对疫苗的有效性和群体免疫的建立带来了挑战。
目前，已有许多临床实验和数学模型研究探讨了免疫响应与新冠病毒感染严重性、疫苗保护率之间关系，例如固有免疫和 CD8+ T细胞水平在轻、重症患者间的差异[1, 2]、基于抗体水平预测疫苗保护率[3]等。然而，免疫系统包含多种细胞类型、细胞因子以及他们之间的复杂相互作用，且不同人群间的免疫响应又存在显著差异。因此，当前亟待解决的问题是如何系统地研究个体中新冠病毒感染与免疫响应的动力学机制，如何定量评估不同免疫响应强度，以及如何定量分析免疫响应与感染严重性、疫苗保护效果和突变株感染结局之间的关系。
2023年9月1日，北京大学物理学院/定量生物学中心李方廷课题组与华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫/梅恒团队等，在PLoS Computational Biology上发表题为Dynamical modelling of viral infection and cooperative immune protection in COVID-19 patients (DOI: 10.1371/journal.pcbi.1011383) 的研究论文[4]。在该论文中，作者构建了新冠病毒感染-免疫响应的数学模型，讨论了不同感染症状患者的免疫响应动力学特征，提出了综合评价宿主免疫系统对抗病毒感染强度的定量指标——免疫效度 (immune efficacy, ε)，基于该指标提出了定量评估症状严重性和预测疫苗保护率的方法，通过新冠原始毒株和突变株的临床数据验证了该方法的可靠性。

图1. 新冠病毒引起个体肺部免疫反应动力学的定量模型和s模拟。(A)新冠病毒感染后，免疫响应的细胞和细胞因子相互作用网络；(B)新冠病毒感染后，人群中四类不同的免疫响应模式；(C) 新冠病毒的感染过程可由免疫效度ε和病毒毒力γ的竞争描述。(D)人群中四种模式的免疫效度ε存在着差异；(E)临床数据中，不同症状病人峰值IL-6水平和平均临床免疫效度ε*的存在着负相关的关系。

为了研究不同免疫响应的动力学过程，作者构建了病毒感染-免疫响应的数学模型，该模型包含病毒感染、固有免疫、细胞免疫、体液免疫和免疫抑制五个模块，以及其中不同类型的免疫细胞和细胞因子，并考虑它们之间的复杂相互作用（图1A）。基于临床数据和前人研究，作者在具有生理意义的参数空间进行抽样、模拟和筛选后，得到了初次感染中不同免疫响应过程的模拟结果。根据炎症水平和病毒是否清除，作者将新冠病毒感染的免疫反应分为四种模式 (Mode)，模式1到4对应症状逐渐加重，模式1到3是急性感染，模式4是慢性感染（图1B）。研究结果表明，不同模式之间的主要区别在于先天免疫和细胞免疫的反应速度和强度，以及抗体水平和T细胞耗竭的程度。作者同时模拟并提出了不同模式的最佳治疗策略。
为了能够定量评价免疫系统对抗病毒感染的强度，作者提出了免疫效度ε。免疫效度ε是免疫系统清除病毒能力εc和杀死感染细胞能力εk的乘积，即ε =εc×εk。对病毒感染模块的方程简化后，可得到病毒感染体细胞的有效再生数，即单个感染细胞所产生的病毒将导致的新感染细胞数目。其中，γ代表病毒毒力，即病毒感染的能力。因此，当免疫效度ε足够强——大于病毒毒力γ后，Rt会小于1，免疫系统能够清除病毒，即感染过程是免疫效度和病毒毒力的竞争过程（图1C）。模拟结果（图1B和1D）表明，从模式1到模式3的免疫效度ε峰值逐渐降低，ε响应速度逐渐减慢，导致从模式1到模式3病毒清除速率减慢、病程增长和炎症水平升高；而模式4的ε响应最弱，其峰值低于毒力γ，所以模式4无法清除病毒。在临床应用过程中，作者利用外周血数据提出了简化的临床免疫效度ε*=（中性粒细胞%+单核细胞%）×（淋巴细胞%+单核细胞%），发现新冠病毒感染后重症/危重症患者的ε*显著低于轻、中症患者的ε*（图1E）。上述结果证明了免疫效度能够定量评估免疫响应的强弱，ε的水平和免疫响应的快慢决定了个体感染后症状的严重性。

图2. 疫苗保护率可由免疫效度预测，免疫效度可简化为CD8+T细胞以及抗体水平的乘积。(A)初次感染和疫苗接种后感染(infected)、免受感染(protected)的动力学模拟，以及疫苗接种后记忆CD8+ T细胞和中和抗体的疫苗保护条件（黑线）；(B)四类免疫响应的疫苗保护条件；(C)基于CD8+ T细胞和中和抗体水平预测不同类型疫苗应对新冠原始毒株和突变株的保护率。

为了定量评估接种疫苗带来的免疫保护力并预测应对不同突变株的疫苗保护率，作者将免疫效度ε简化为记忆T细胞水平和中和抗体水平的乘积，提出了疫苗保护率计算方法——疫苗接种人群中满足免疫保护条件 (ε>γ) 的比例。在数值模拟中，模式1到模式4中均服从同一疫苗保护条件，即ε>γ（图2A和2B）。在临床应用中，作者发现基于临床报道的T细胞和中和抗体水平，该方法能够定量预测不同类型疫苗应对新冠原始毒株和突变株的保护率（图2C）。
综上，该工作提供了一个定量分析框架，可用于系统地描述SARS-CoV-2初次以及二次感染所引起的的免疫响应动力学，并针对不同人群和病毒毒株来制定个性化治疗和疫苗预防策略。为了理解新冠感染后不同症状的产生机制，基于病毒动力学和炎症水平将感染人群分成四类，讨论了不同类患者的免疫响应特征，并给出相应的治疗策略。该工作提出了定量评价免疫反应强度的指标，即免疫效度，可由细胞免疫与体液免疫的乘积所描述，揭示了细胞和体液免疫共同协作抵御病毒的动力学机制，并强调了T细胞在疫苗保护中不可或缺的作用。进一步，作者提出了能便捷评价临床患者免疫力的指标——临床免疫效度（基于血常规结果计算得到），以及利用免疫效度预测疫苗保护率的方法，相关研究已获得中国专利授权（CN115184614A）。此外，该课题组也构建了个体内新冠感染与免疫响应的循环模型，研究了不同器官内免疫应答特征和免疫细胞在免疫器官间的趋化迁移行为，该模型能更全面地描述新冠患者的全身性免疫反应[5]。
北京大学物理学院周正清、李典杰、北京大学基础医学院赵子恒、北京大学第三医院史书毓和华中科技大学同济医学院附属协和医院吴江华为共同第一作者。北京大学物理学院/定量生物学中心李方廷副教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授和梅恒教授为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等机构的支持。
参考文献：1. J. Hadjadj et al., Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science 369, 718-724 (2020).2. B. Chatterjee, H. Singh Sandhu, N. M. Dixit, Modeling recapitulates the heterogeneous outcomes of SARS-CoV-2 infection and quantifies the differences in the innate immune and CD8 T-cell responses between patients experiencing mild and severe symptoms. PLOS Pathogens 18, e1010630 (2022).3. D. S. Khoury et al., Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine 27, 1205-1211 (2021).4. Zhou Z, Li D, Zhao Z, Shi S, Wu J, et al. (2023) Dynamical modelling of viral infection and cooperative immune protection in COVID-19 patients. PLOS Computational Biology 19(9): e1011383. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.10113835. Li J, Wu J, Zhang J, Tang L, Mei H, Hu Y, Li F. A multicompartment mathematical model based on host immunity for dissecting COVID-19 heterogeneity. Heliyon. 2022 May;8(5):e09488. doi: 10.1016/j.heliyon.2022.e09488. (https://mp.weixin.qq.com/s/PBxs1hbLKM1slX6Fx_zz-Q)

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