Nat. Rev. Drug. Discov. | 促进儿童肿瘤学药物开发的新方法

编译 | 曾全晨

审稿 | 王建民

今天为大家介绍的是来自Michel Goldman团队的一篇论文。尽管癌症研究目前已经取得了重大进展，但我们在为患有儿童癌症的儿童带来创新药物方面仍然不足。作者提出了一种新的商业模式，以激励投资者、私营公司和公共组织投资儿童癌症药物开发。

癌症是儿童时期的第二大死因。儿童癌症在生物学上与成人癌症有明显区别，一些肿瘤几乎只在儿童中观察到。不幸的是，为儿童癌症患者开发新药所需的以儿童为中心的方法受到制约，因为每种儿童癌症的罕见性使临床试验变得困难，药物开发在经济上也不具吸引力。这些挑战可以通过针对儿童肿瘤学特定情况的药物开发商业模式来解决，在文中，作者提出基于三个概念来开发面向儿童肿瘤的模型：将非营利性资金纳入“共同基金”的资本结构中，建立面向特定目标的法律实体（SPV），并谈判药物费用支付协议。

共同基金结构

十多年前，Fernandez等人提出了一个生物医学研究的融资模型，其中一个单一实体投资于一系列研究项目组合。投资组合的多样化减小了各个项目的波动性，并降低了整体投资的风险。该投资组合实体通过具有不同层次的资本结构来融资其活动，每个层次具有不同的风险配置（从较低风险到较高风险）。为吸引资本，每个层次的预期回报必须反映该层次承担的风险，较高的风险带来更高的回报。通过结合投资组合效应和结构化资本基础，该实体可以为低风险层次获得债务，并吸引机构投资者为高风险层次提供资金，从而显著增加可用的资金池。尽管基于坚实的经济原理，该模型由于多种原因从未得到充分的实践，包括启动基金所需的资本规模、资金成本、管理如此庞大和广泛的投资组合的复杂性，以及制药公司合作的激励不足。

作者提出的共同基金仍然建立在Fernandez等人引入的基本原则之上，即通过投资具有结构化资本架构的儿童癌症药物组合来进行投资。然而，高风险层次的投资不是由传统的股权投资者提供，而是来自于优先考虑社会价值并且对投资回报期望低或没有期望的资金来源。这些资金来源包括慈善融资、企业社会责任投资和公共资金。在高风险层次的安全性基础上，还构建了额外的风险较低的低风险层次。因此，共同基金将非营利来源用于高风险层次，用于资本架构的低风险层次则来自传统来源。因此，共同基金能够获取目前无法为儿童项目提供的资本池，为养老金基金、保险公司、银行和其他机构投资者提供有吸引力的投资机会。同时，共同基金的资本成本降低到使儿童肿瘤学药物项目组合在经济上可行的水平。

共同基金将由一小组高度熟练的专业人员管理，并采用私募股权合作伙伴关系的方法。除了需要策划儿童项目组合的金融和生物医学专业知识外，该团队还将包括在项目执行的关键领域具有丰富经验的专业人员，包括监管事务、试验设计、数据管理和财务管理。他们的主要任务将是建立一个平台，以实施儿童肿瘤学药物项目的可重复路线。为此，他们将协调药物开发项目，并在财务、法律、数据管理和监管领域提供专业支持。然后，每个开发项目将组织为面向特定目标的专用特殊目的车辆，如下所述。

建立面向特定目标的法律实体

在共同基金的投资组合中，每个开发项目都应该从考虑的儿童癌症的生物学角度出发。一旦确定了相关的分子靶点，开发项目将结合药物候选物，理想情况下，将其包括在一个单一的综合开发计划中其中包括多臂自适应试验。确定相关靶点，选择药物候选物以及设计临床开发计划需要多方利益相关者的参与，需要专门致力于儿童癌症的组织积极参与。这样的综合计划应该增加成功开发的概率，降低执行成本，并优化在临床试验中表现出足够有益效果的疗法上市的时间。每个开发项目都将组织为一个单独的法律实体（SPV）。SPV将授权进行针对该靶点进行研究的治疗方法，并包含与预期开发计划相关的所有信息，包括获得的监管批准、知识产权（IP）权利、现有知识和数据。此外，SPV将创建管理资金流动的结构，并保留与第三方的所有合同协议。

SPV可以吸引对其正在调查的靶点具有特定兴趣的合作伙伴，动员外部资源。此外，SPV将使目标层面能够创建量身定制的股东结构，为利益相关者参与项目提供灵活性。例如，提供IP的公司可以成为SPV的股东。因此，每个SPV将充当利益相关者和共同基金之间的合资企业。一旦有了有价值的新IP，SPV将成为货币化的平台。选项包括许可协议或单一股份交易。股东必须就货币化的合同条款和条件达成协议。所得款项流向共同基金，共同基金将利用这些款项来支付其资本成本和/或通过其他SPV投资新的开发项目。管理决策应考虑SPV的社会目的，除了利润最大化。这方面的一个选择是将“利益法人”的基本原则应用于SPV。

高级支付协议

除了与临床试验失败风险相关的风险之外，药物开发还面临着与未来定价和医疗保健支付者的支付风险有关的风险，这是新型治疗药物市场准入的关键因素。高级支付协议可以降低这种风险。这些协议应该建立绩效结果与价格点之间的直接联系，基于预先确定的透明标准，包括效果大小、持续时间和治疗药物所有者的合理经济利润。因为一个特定靶点的所有治疗药物都集中在一个SPV内，除了极大地减少投资者的风险，这种高级支付协议还将确保患者有机地被引导到最有效的治疗方案。这将加速创新治疗药物的采用，并为患者提供最佳的可用护理。最后，预先约定的支付机制将使SPV在建立治疗价值的证据过程中产生收入，而不是延迟直到积累了足够的证据并获得了监管批准才产生收入。

然而迄今为止，此项协议并没有受到支付者的热情接受，最有可能是由于其概念和后勤原因的结合。关于概念，高级支付协议通常是在潜在未来医疗需求的背景下讨论的，比如多药耐药细菌的发展或大流行的发生。在这些情境中，关于考虑中的新治疗方法的有效使用存在多种不确定性，因此支付者无法可靠地评估候选治疗的物有所值。作者认为从支付者的角度来看，儿童肿瘤学比传染病更适合采用高级支付协议，因为可以根据现有的流行病学数据很容易地预测任何给定的儿童恶性肿瘤的未来发病率和患病率。任何拥有本地实际数据访问权限的复杂支付者组织应该能够预测目标人口规模。结合绩效导向的托管入门协议，支付者的风险在大多数罕见疾病药物的传统情况下与风险没有显著差异。

就后勤而言，很少有支付者组织有此项协议的实际经验，几乎所有支付者组织都在严格的法律和行政框架内运作，这些框架不以预期创新合同为基础。即使是相对简单的基于绩效的协议和其他创新合同安排的达成也因经验、流程、基础设施或法律清晰度不足而受到阻碍。因此，即使在医学和社会上有说服力的情况下，后勤问题仍然是协议的预期障碍。

参考资料

Daems, S., Stevens, H., Dewatripont, M., Eichler, H. G., & Goldman, M. (2023). A novel approach to boost drug development in paediatric oncology. Nature Reviews Drug Discovery.