GLP-1R小分子激动剂转向？倒车接人？–辉瑞开启新分子I期临床

2023年6月，GLP-1R激动剂迎来一波小高潮，甚至出现索玛鲁肽概念股。
2023年6月26日，辉瑞宣布放弃lotiglipron的临床开发“Second GLP-1-RA candidate lotiglipron to be discontinued”。

11月6日，Sosei Group Corporation宣布接到辉瑞公司的通知，该公司已将一种新型口服小分子 GLP-1 受体激动剂（PF-06954522）纳入1期临床试验

Tokyo, Japan and Cambridge, UK, 06 November 2023 – Sosei Group Corporation (“Sosei Heptares” or “the Company”; TSE: 4565) has been notified by Pfizer that it has entered a new oral small molecule GLP-1 receptor agonist into a Phase 1 clinical trial. PF-06954522 was discovered by Pfizer scientists during a multi-target research collaboration in which Pfizer had access to Sosei Heptares’ proprietary StaR® (stabilized receptor) technology. Pfizer recently detailed the entry of PF-06954522 into its Internal Medicine focused clinical pipeline as part of its Q3 2023 results on 31 October 2023. 
笔者曾经整理过些许公开的GLP-1R小分子激动剂结构（参考链接）
而竞争对手，礼来的Orforglipron (LY3502970) 继续高歌猛进。下图，结构对比。

也许是辉瑞对Danuglipron (PF-06882961）的市场竞争力没有足够自信，推出了第三代（暂且定义为第三代）GLP-1R小分子激动剂。相对于众多的Follower,带头大哥转向了，Follower何去何从？

感想：还是需要差异化设计，不能“硬设计”，“硬设计”的话，带头大哥撞墙的时候，很难不撞墙。比如KRAS G12C，Amgen 的Sotorasib(AMG510)撞墙了，极度差异化的后来者Divarasib就非常惊艳，并不用担心。而Sotorasib scaffold 的 近百家Follower 就需要好好掂量掂量了。

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《GLP-1折戟—辉瑞减肥神药GLP-1-RA 肝脏毒性分析》

《药物设计套路与近药空间-兼谈AI制药》