在个性化医疗时代定义罕见病

编译 | 曾全晨

审稿 | 王建民

今天为大家介绍的是来自O’Connor DJ团队的一篇论文。如今罕见病数量的确定存在争议，部分原因是关于罕见病的定义多种多样。基于对群体和患者临床病理特征的更好理解，形成更广泛的共识，以明确罕见病的含义，将有助于最大化治疗技术进展所带来的影响。

罕见病已经以多种方式进行了定义和分类。传统上，罕见病条件通常以特定的临床特征描述，并在某些情况下以其发现者命名。通过一组专家和与世界卫生组织合作，Rare Diseases International提出了罕见病的操作性描述：罕见病是指一种具有特定的临床体征、症状和其他临床发现的医学状况，影响到世界卫生组织定义的任何地区中不超过0.05%的人的生活。目前还存在许多其他类似的定义，包括来自监管机构、政府、非营利组织和患者组织等的定义。在这些定义中，通常认为罕见病是由其低患病率来定义的，患有罕见病的患者在诊断和治疗过程中面临特定挑战，并且这些患者应该有与患有更常见病症的患者同等的医疗机会。

尽管存在这些共识特征，但目前在分子科学和病理学的进展对罕见病条件的定义的影响和广泛应用尚无全球共识。在这里，作者讨论在个性化医疗时代定义罕见病的影响。

如今我们怎么定义罕见病

目前，罕见病条件通常是基于低患病率来定义的。此外，这些定义可能包括定性指标，如疾病严重程度的方面，包括疾病是否具有生命威胁性以及是否存在治疗方法。此外，有些病症的定义也可能与它们被给予的研究关注程度相关，比如被忽视或研究不足的疾病被认定为罕见病。特定群体的罕见病可以根据临床病理特征进行资格认定，而在某些情况下，某个地区的罕见病在另一个地区可能不符合罕见病的定义，这可能受到传染因子的影响或当地人口的特定族群特征的影响。

个性化医疗对定义罕见病的影响

个性化医疗是一个广泛的术语，它可以指的是使用个体的表型和基因型（包括生活方式数据）来为每个人在适当的时间为其量身定制正确的治疗策略，和/或确定对疾病的易感性和/或提供及时和有针对性的预防措施的医疗模型。有时，这个术语也可以与为单个患者个体化的治疗方法互换使用，同时也可以指的是针对患者群体的治疗方法。

在确定个性化医疗方法对罕见病定义的影响时，可以考虑三个领域。

• 将常见病症细分为更罕见的实体；例如，通过特定的生物标志物细分常见的癌症

• 将罕见病条件细分为更具体的子类型；例如，基于导致该疾病的不同特定基因变体

• 共享分子实体病症；例如，一个“新病症”包括具有共享（通常是可靶向药物的）共同特征的不同疾病。

对常见病症的子类型进行细分。由于更先进的分子研究工具的可用性增加，对疾病的病因和病理学的知识增加了，传统上描述的常见疾病越来越多地被基于生物标志物和其他遗传特征重新定义。定义这些常见病症的子类型的含义在患病率的角度来看，它们可能符合罕见病的标准。因此，如果这些子类型被组织机构如监管机构正式视为罕见病，这将影响政策规定和罕见病条件的总数。常见病症的罕见子类型和传统上描述的罕见病症在考虑涉及小样本人群的研究时面临许多相同的挑战。符合临床试验资格的患者总数可能非常有限，这会影响研究设计和统计方法的选择。潜在治疗的开发计划可能需要在全球范围内协调众多的临床研究站点，可能会面临招募足够数量的患者的挑战。此外，较小的研究更容易受到变异性的影响，缺失数据可能更为关键同时对结论的影响更大。鉴于这些挑战，监管机构在两种情况下的临床试验设计中提供关于新颖和创新方法的可接受性等问题的科学建议可能具有价值。

对罕见病症的子类型进行细分：在考虑罕见遗传疾病与预期仅对携带特定致病变体的一部分人有效的个性化药物时，这些患者的规模甚至可以更小，或者某些子类型可能只影响一个人。目前已经证明，为单个患者开发基因转录靶向治疗是可行的。这些个体化精准医学方法通常由学术界领导。然而，有必要标准化从诊断到患者获得治疗的路径，以及实现可扩展性和可持续性。监管机构采用更均衡和创新的方法，将有助于推动该领域的发展。

共享分子实体病症：将患有罕见疾病的患者根据相同的潜在分子病因而不是传统的基于症状的疾病定义进行分组，有潜力识别可能对相同治疗剂产生响应的疾病组。这样的疾病组可能包括由同一基因突变（例如，NLRP3突变）特征的罕见疾病，影响不同基因的相同类型突变（例如，过早终止密码子突变），或影响相同分子途径的不同基因的突变（导致具有不同或相似表型的疾病）。这样做可能会大大增加获得临床试验和实验性治疗的患者数量。原则上，相同的方法可以应用于共享相同潜在分子病因的多种罕见疾病。尽管仍然存在一些要克服的挑战，但有潜力加速患有共享相同潜在分子病因的罕见疾病患者的药物开发。这种方法的成功因素包括对跨多种罕见疾病的生物学有足够的理解，在早期就与监管机构接触以讨论开发方法，以及在临床开发中应用创新的统计方法等。

结论

患有罕见病的患者通常有未满足的医疗需求，他/她们应该享有与患有常见病症的其他患者相同的治疗机会。尽管存在大量挑战，但基于小样本的人群研究越来越被认为是制药、医疗技术和学术领域活动的关键部分。如果我们要最大程度地利用21世纪的科学进步和技术，就需要建立一个关于罕见病的共同观点，这个观点要考虑到迅速发展的诊断领域。达成共识将加强小样本人群研究的基础，可以用来帮助制定应对未满足医疗需求的方法。为了朝着更加协调和包容的罕见病条件定义迈进，作者建议未来在这一领域的工作明确考虑本文提出的问题。

参考资料

O’Connor DJ, Gabaldo M, Aartsma-Rus A, Hechtelt Jonker A. Defining rare conditions in the era of personalized medicine. Nat Rev Drug Discov. 2023 Sep 8. doi: 10.1038/d41573-023-00145-2. Epub ahead of print. PMID: 37684343.