Nucleic Acids Res. | 一个全面的药物耐受性信息数据库

今天为大家介绍的是来自Feng Zhu团队的一篇数据库论文。药物耐受性已经成为全球医疗保健中的一个关键问题。研究人员为揭示与药物耐受性相关的各种疾病，以及耐受性背后的不同分子机制，做出了很多努力。目前迫切需要一个数据库，不仅列出了所有具有药物耐受性的疾病（不仅限于癌症或感染），还包括所有类型的耐受性机制。因此作者研究开发了一个名为“DRESIS”的全面药物耐受性信息数据库。DRESIS的目的是：(i) 系统地首次提供所有现有类型的药物耐受性分子机制；(ii) 广泛覆盖所有现有数据库中最广泛的疾病范围；(iii) 明确描述最大数量药物的临床/实验验证的耐受性数据。由于药物耐受性问题日益严重，DRESIS预计对未来新药发现和临床治疗优化将具有重大意义。

药物耐受性问题是当今全球卫生领域面临的一大挑战。由于药物耐受性的日益普遍，世界卫生组织（WHO）也制定了一系列地区性和全球性的应对计划。为了解决这一关键问题，研究人员投入了大量努力，包括发现新化合物、提出有效的药物组合，以及开发新生物技术等，这些方法都旨在有效克服相应的耐受性。这些努力的成功很大程度上依赖于对每种耐受性背后分子机制的深入理解。因此，近年来已有大量研究对这些重要机制进行了揭示。这些研究中，药物治疗靶点的异常（例如突变）被认为是现存耐药类型背后最重要的机制之一。这激发了研究者寻找能够规避这类机制的替代疗法。然而，除了靶点异常外，还有其他类型的机制被报道在耐药中扮演关键角色（图1），这些机制包括：（i）药物摄取和排出的不规则性；（ii）由于酶促修饰导致的药物失活；（iii）DNA、RNA或蛋白的表观遗传改变；（iv）非正常激活的生存途径；（v）疾病微环境的调节。这五种机制与靶点异常不同，因此引起了相关研究领域的广泛兴趣。研究表明某些药物耐受性可能由多种机制共同造成。因此，在解决药物耐受性问题之前，准确理解其机制至关重要。目前已有的数据库大都集中在特定疾病类别（例如癌症、病毒感染、细菌感染和真菌感染）的药物耐受性信息上，并且主要关注靶点异常这一机制，对其他五种机制的描述不够充分。为了解决这一问题，研究者们开发了一个名为“DRESIS”的综合性药物耐受性信息数据库。首先，通过PubMed进行了全面的文献回顾，收集了超过20,000种在临床或实验中已验证具有耐受性的药物。然后，从文献中手动提取这些药物对应的疾病信息，其涵盖的疾病类别远超其他现有数据库。最后，系统性地收集了所有收录药物的耐受性分子机制，并分析了与耐受性相关分子在不同疾病和组织中的特异性丰度。这样一个全面的数据库对于研究和应对药物耐受性问题至关重要。

图 1

系统性收集药物耐受性信息

DRESIS数据库中的药物耐受性数据收集过程包括以下几个步骤：

药物收集：首先，从不同的知名药品数据库中收集了大量药物。这包括了超过2000种美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物，超过9000种临床试验中的药物（来自ClinicalTrial.gov和TTD数据库），以及超过32000种临床前/调查中的药物（来自DrugBank、CCNSC和TTD）。

耐受性信息识别：接下来，通过在PubMed上使用“药物名称 + 药物耐受性”、“药物名称 + 敏感性”、“药物名称 + 药物反应”等关键词组合进行全面文献回顾，系统地识别这些药物的耐受性信息。结果共识别出816种FDA批准的药物、336种临床前/临床试验中的药物以及19675种调查中的药物，这些药物都有临床报告或体内/细胞系验证的耐受性数据。

疾病信息收集：然后，系统地从原始出版物中检索与每种耐受性类型对应的疾病信息。所有疾病都按照世界卫生组织国际疾病分类（ICD-11）最新标准进行了标准化，结果共定义了395种ICD-11疾病类别。其中，232种（占58.7%）疾病类别属于癌症或感染。DRESIS涵盖的典型疾病还包括阿尔茨海默病、糖尿病、高血压和帕金森病等。

图 2

DRESIS在线数据库中，针对每种药物的耐受性信息都进行了详细描述。以图2为例，其网页描述了一般药品信息，包括药物名称、别名、药物结构、药物靶点等等信息。此外，药物耐受性信息在网页下方部分进行了详细阐述，列出了该药物报告耐受性的疾病列表。对于每种药物，通常会发现多种疾病报告有耐受性，这些疾病按耐受性证据类型（临床报告、体内模型验证或细胞系实验鉴定）进行分类。

药物耐受性背后的多种机制

图 3

图 4

在药物耐受性方面，已有研究报告了六种关键机制类型对药物耐受性的重要作用。这些机制类型如下：药物治疗靶点的异常（ADTT）：指药物作用的靶点发生变化，如靶点突变，导致药物效果减弱或失效。药物摄取和排出的不规则性（IDUE）：药物进出细胞的过程受到影响，改变药物在细胞内的浓度。药物通过结构修改而失活（DISM）：药物在体内被酶等因素修改，导致其失去活性。DNA、RNA和蛋白的表观遗传改变（EADR）：基因表达层面的改变影响药物的作用。促生存途径的异常激活（UAPP）：某些细胞内信号传导途径异常激活，使细胞对药物产生耐受。疾病微环境的调节（RTDM）：疾病周围微环境的改变影响药物效果。

DRESIS数据库中还特别强调了这些机制中的关键耐受性因子。具体来说，六种关键耐受性分子（治疗靶点、药物转运体、药物代谢酶、与表观遗传相关的分子、途径激活/抑制剂和微环境调节器）分别对应于ADTT、IDUE、DISM、EADR、UAPP和RTDM机制。药物耐受性可能极其复杂，涉及多种机制。以抗癌药物“doxorubicin”为例，在乳腺癌中的耐受性不仅来源于其转运体ABCB1的不规则性，还与促生存途径PI3K/AKT的异常激活有关。因此，DRESIS旨在为每种经批准/临床试验/临床前/调查中的药物提供描述多种耐受性机制的功能。如图3，4的例子所示，数据库中使用交互式图表展示了每种药物的不同耐受性机制，并且这些数据按照机制类型和疾病类别进行了组织。图表还展示了药物的耐受性机制，详细介绍了每个机制的工作原理和影响，使研究人员和医疗专业人士能够更深入地理解每种药物的耐受性特性。

特定疾病的耐药药物全景图

图 5

图 6

在DRESIS数据库中，作者对于特定疾病的耐药全景图进行了收集和系统描述。在研究耐药性时，一方面，某些药物的耐受性是由多种机制共同决定的；另一方面，某些分子也可能是多种药物耐受性的关键因素。因此，对于特定疾病，提供耐受性药物和关键耐受性分子的综合列表是非常重要的。以“乳腺癌”为例，作者在DRESIS中提供了一个耐药药物全景图。该图（图5）以药物ID为垂直轴，关键耐受性分子ID为水平轴，展示了乳腺癌的耐受性药物和关键耐受性分子。除了全景图外，DRESIS数据库还详细描述了耐受性机制。对于药物的任何一种机制类型，都提供了关键分子的数据、耐受性证据类型和实验细节（图6）。同时，还提供了药物耐受性疾病中关键耐受性分子的变化和不同类型的耐受性证据。此外，还收集并提供了应用的实验技术、疾病细胞系、感染菌株、体内模型以及调节耐受性疾病的途径的实验细节。

数据库地址

https://idrblab.org/dresis/

编译 | 曾全晨

审稿 | 王建民

参考资料

Sun, X., Zhang, Y., Li, H., Zhou, Y., Shi, S., Chen, Z., … & Zhu, F. (2023). DRESIS: the first comprehensive landscape of drug resistance information. Nucleic Acids Research, 51(D1), D1263-D1275.