先声再明Cbl-b抑制剂、蛋白降解剂亮相AACR

在近日举行的2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，先声药业旗下肿瘤领域创新药公司先声再明8项研究在大会上展示，其中包括2项大会现场口头报告及6项研究壁报，涉及SMARCA2、CBL-b、Polθ、SOS1、MUC17、USP1等多个新型靶点，以及靶向蛋白降解、突变融合蛋白、双特异性T细胞衔接器等新型技术。下面我们将着重介绍这两项口头报告的研究成果。

口头报告一：Cbl-bi对抗抑制性免疫微环境，或可让PD-1更有效

据先声再明首席科学官Tamas Oravecz博士介绍，E3泛素连接酶CBL-b（Casitas B细胞淋巴瘤蛋白b）在多种免疫细胞内表达，通过促进泛素化作用，导致下游信号蛋白（如Vav1，PLCγ）降解，负向调节免疫功能。Cbl-b敲除的小鼠对移植瘤具有抵抗性。因此，Cbl-b有望成为一种新型细胞内免疫检查点药物靶点。

图片来源：先声药业提供

先声再明对一组自研的Cbl-b抑制剂新型分子进行了临床前鉴定，进一步确定了若干高亲和力分子，其对CBL-b的选择性比c-CBL高10倍，能够强力抑制Cbl-b。在不同细胞系（Jurkat T细胞、小鼠脾细胞、人类外周血单核细胞等）体外研究中，这些CBL-b抑制剂能显著提升免疫细胞的激活，同时增强了白介素2（IL-2）的分泌，以及引发了多种细胞因子反应。RNA测序分析显示，CBL-b抑制剂上调了多种免疫相关基因并增强了抗肿瘤免疫反应。而前列腺素E2（PGE2）引起的免疫抑制性反应可被CBL-b抑制剂阻断，提示CBL-b抑制剂对免疫抑制性微环境有对抗作用。

在动物体内研究中，同样观察到CBL-b抑制剂提升小鼠的IL-2和γ干扰素水平，以及对肿瘤生长的抑制作用，并且与PD-1抑制剂具有协同效应。相关结果表明，这一组新型分子有成为抗肿瘤治疗候选新药的潜力，值得进一步探索。

口头报告二：针对新型“合成致死”靶点的蛋白降解剂

先声再明副总裁李正涛博士报告了“合成致死”通路新分子——SMARCA2蛋白降解剂SCR-9140的临床前数据。该分子的作用机制涉及了对细胞染色质重塑和DNA修复极为重要的蛋白复合物SWI/SNF，其催化功能由两个ATP酶——SMARCA2或SMARCA4承担。不少恶性肿瘤会发生SMARCA4缺失突变，而大多数健康细胞不具有这种突变，因此SMARCA2成为此类肿瘤的“合成致死”靶点，即抑制SMARCA2有望精准杀死肿瘤细胞，但对正常细胞伤害较小。

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体外研究显示，SCR-9140对SMARCA2的选择性相比SMARCA4的选择性高100倍，并在4小时内可以快速降解超过90%的SMARCA2蛋白。这种选择性降解能力在小鼠、狗、猴和人类细胞系（PBMC）中都得到了验证。而在具有SMARCA4缺失的多种恶性肿瘤细胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同时对细胞增殖有显著抑制作用。此外，SCR-9140对WI-38（人肺成纤维细胞）、THLE-2（人肝细胞）和人PBMC等非恶性细胞表现出弱细胞毒性，使其具有更大的治疗窗口。

在体内移植瘤模型研究中显示，SCR-9140有效抑制非小细胞肺癌的肿瘤生长，并与SMARCA2的降解密切相关。相关剂量并未影响动物体重，提示其安全性较好。综合而言，SCR-9140在体外和体内均显示出高效的SMARCA2选择性降解力，以及诱导 SMARCA4缺失细胞的“合成致死”能力，而对正常细胞较为安全。

来源：医药观澜